پیرنیا در سفرهای مظفرالدین شاه به فرنگ به عنوان منشی مخصوص صدراعظم و سپس به عنوان مترجم حضور داشت. وی در بازگشت موقتش به ایران شاهد ماجرای عزل اتابک بود.
تقارن دوران تحصیل و سفارت پیرنیا در روسیه (۱۳۰۷ـ۱۳۲۳) با سلسله وقایع منتهی به انقلاب ۱۹۰۵ روسیه، و آشنایی وی با ایرانیان اصلاح‌طلب در قفقاز، از عوامل همراهی او با مشروطه‌خواهان بود. پیرنیا در آستانهٔ انقلاب مشروطیت به ایران آمد و پس از صدور فرمان تأسیس عدالتخانه، در کمیسیونی که برای تهیهٔ نظامنامهٔ عدالتخانه دایر شد عضویت داشت.
پس از صدور فرمان مشروطیت در سال ۱۲۸۵ (۱۳۲۴) که متن آن را پیرنیا برای مردم خواند، برای تهیهٔ نظامنامهٔ انتخابات و قانون اساسی هیئتی تشکیل شد که پیرنیا در آن مسئولیت ترجمهٔ قوانین ملل دیگر را بر عهده داشت . پس از جلوس محمدعلی شاه (ذیقعدهٔ ۱۳۲۴) پیرنیا برای اعلان تاجگذاری شاه جدید، در ربیع الاول ۱۳۲۵ به سفارت فوق‌العاده راهی سن پطرزبورگ، لندن و پاریس شد. در این مأموریت که پیرنیا آن را نوعی تبعید محترمانه می‌دانست، علاوه بر ابلاغ تاجگذاری محمدعلی شاه، به توصیهٔ امین‌السلطان، دربارهٔ قرارداد ۱۹۰۷ روس و انگلیس با مقامات این کشورها گفتگو کرد و در این دیدارها از امپراتور روسیه، پادشاه انگلیس و رئیس جمهور فرانسه نشان دریافت کرد. پس از این مأموریت فوق‌العاده، پیرنیا در کابینهٔ مشیرالسلطنه به وزارت عدلیه رسید و در کابینهٔ بعدی که ناصرالملک رئیس‌الوزراء شد (۱۹ رمضان ۱۳۲۵) مشیرالدوله وزرات خارجه را برعهده گرفت . در همین اوان صورت نهایی قرارداد ۱۹۰۷ روس و انگلیس انتشار یافت و مشیرالدوله در مقام وزیر خارجه یادداشتی مبنی بر بی‌اعتباری قرارداد از نظر دولت ایران برای سفیر انگلیس فرستاد. انتشار این یادداشت اگرچه در اجرای قرارداد تأثیری نداشت، در افکار عمومی داخل کشور موجب محبوبیت پیرنیا شد.
در دورهٔ استبداد صغیر، مشیرالدوله در دولتهای مشیرالسلطنه و ناصرالملک، وزارت معارف و عدلیه را بر عهده داشت و از جانب محمدعلی شاه مأمور اصلاح عدلیه و تنظیم قانونی امور آن شد و در «دارالشورای کبرای دولتی» یا «شورای مملکتی» که به دستور شاه برپا شده بود عضویت یافت. حضور پیرنیا در دستگاه دولت به هنگام استبداد صغیر با انتقادات جدی همراه بود، اما نمی‌توان آن را نشانهٔ بی‌اعتقادی وی به نظام مشروطه دانست.
پس از فتح تهران، مشیرالدوله به نمایندگی از استرآباد به مجلس راه یافت، ولی به دلیل پذیرش مسئولیت وزارت عدلیه در کابینهٔ سپهدار از نمایندگی استعفا کرد و در کابینهٔ بعدیِ وی نیز به وزارت تجارت رسید. در دوران وزارت عدلیه پیرنیا سه طرح قانونی برای اصلاح عدلیه به مجلس ارائه داد که با وجود مخالفتهای اولیه، با مساعدت بعدی سید حسن مدرس و امام جمعهٔ خویی به تصویب کمیسیون عدلیهٔ مجلس رسید. پیرنیا در کابینهٔ صمصام‌السلطنه (۲۹ رجب و ۶ شعبان ۱۳۲۹) وزارت عدلیه و معارف را پذیرفت و در ایام فترت بین مجلس دوم و سوم در کابینهٔ علاءالسلطنه مدت کوتاهی وزارت معارف را برعهده گرفت، اما در جمادی‌الآخر ۱۳۳۱ در اعتراض به اعطای امتیاز راه آهن خرمشهرـخرم‌آباد به انگلیس از وزارت استعفا کرد. پیرنیا در اتخاذ سیاست بیطرفی ایران در جنگ جهانی اول نیز نقش داشت.
در مجلس سوم مشیرالدوله به نمایندگی از تهران انتخاب شد، اما احمد شاه پس از نظرخواهی از مجلس وی را مأمور تشکیل کابینه کرد. مشیرالدوله هنگام معرفی وزرا و ارائهٔ رئوس برنامهٔ دولت در عرصهٔ سیاست خارجی و داخلی، مهمترین برنامه‌های خود را حفظ بیطرفی، اصلاح دوایر دولتی و پرداخت حقوق معوقهٔ ژاندارمری و نظمیه اعلام کرد. وی در نخستین گام با لغو قانون ۲۳ جوزا که موجب حاکمیت مطلق بلژیکی‌ها بر خزانه‌داری کل ایران شده بود، اسباب ناخشنودی روس وانگلیس را فراهم آورد و پشتیبانی همهٔ گروههای سیاسی، حتی گروهها و روزنامه‌های تندرو، را به دست آورد.
مشیرالدوله که ادارهٔ وزارت جنگ را هم برعهده داشت، با مهلت خواستن از روس و انگلیس برای پرداخت بدهی‌های ایران، کوشید تا از این طریق قشونی منظم ایجاد کند، اما با مخالفت روس و انگلیس تلاش او بی نتیجه ماند. وی که از آغاز ریاست وزرایی خود خواستار خروج نیروهای بیگانه از کشور شده بود، در همین دوران با تقاضای انگلیس مبنی بر برکناری افسران سوئدی، برکناری مخبرالسلطنه از حکومت فارس، جلوگیری از فعالیت جاسوسان آلمانی و پذیرش حضور نیروهای روسیه در خاک ایران مخالفت کرد. اما نیروهای روسیه به بهانهٔ پیشروی قوای عثمانی، از قزوین به سوی تهران حرکت کردند و مجلس نیز با پیرنیا همراه نشد و سفرای روس و انگلیس متفقاً خواهان برکناری وی شدند. در نتیجه، مشیرالدوله در ۳۰ جمادی الاولی ۱۳۳۳ استعفا کرد.پس از سقوط کابینهٔ عین‌الدوله در شوال ۱۳۳۳، مجلس پیشنهاد کرد تا مشیرالدوله دوباره ریاست کابینه را برعهده گیرد و او عضویت مستوفی‌الممالک در کابینه را شرط قبول نخست‌وزیری دانست . اما مستوفی عضویت در کابینه را قبول نکرد و پیرنیا نیز ریاست وزرایی را نپذیرفت. در مسئلهٔ مهاجرت گویا مشیرالدوله از مخالفان تغییر پایتخت بوده‌است. او در کمیسیونی که برای متقاعد کردن شاه به ماندن در تهران تشکیل شد، حضور داشت. شاه در تهران ماندگار شد، و عده‌ای از نمایندگان مهاجرت کردند و مجلس سوم تعطیل شد. مشیرالدوله در کابینهٔ مستوفی‌الممالک برای آخرین بار وزارت جنگ را به عهده گرفت. در این زمان دولت انگلیس از بیم گسترش اندیشه‌های کمونیستی در ایران، انحلال نیروی قزاق و ایجاد قشون متحدالشکل را از دولت ایران تقاضا کرد، اما با استعفای مستوفی حل این مسائل به کابینه‌های صمصام‌السلطنه و وثوق‌الدوله رسید که مشیرالدوله در آنها مسئولیتی نپذیرفت . با برگزاری انتخابات مجلس چهارم مشیرالدوله به نمایندگی از تهران انتخاب شد، اما پیش از افتتاح مجلس برای دومین بار به ریاست وزرایی رسید و از نمایندگی استعفا کرد. از مهمترین مسائل این دوران، پیامدهای قرارداد ۱۹۱۹ بود. پیرنیا این قرارداد را تا زمان تصویب و اعلام نظر مجلس موقوف‌الاجرا دانست. مسئلهٔ دیگر، قیام شیخ محمد خیابانی در تبریز بود. تلاش مشیرالدوله برای پایان بخشیدن مسالمت آمیز به آن سودی نداشت و سرانجام با اعزام مخبرالسلطنه به حکمرانی تبریز و کشته شدن خیابانی ماجرا خاتمه یافت. پیرنیا در تلاش برای خاتمه دادن مسالمت‌آمیز به قیام جنگل نیز هیئتهایی نزد میرزا کوچک خان فرستاد، و از سوی دیگر هیئتی را با اختیارات تامه روانهٔ مسکو کرد، و تقریباً همزمان با آن نیروهای قزاق و ژاندارم را برای پایان دادنِ قیام به مازندران و گیلان فرستاد. عملیات این نیروها در آغاز موفق بود، اما عقب نشینی نیروهای انگلیسی به قزوین و حمایت نیروهای شوروی از جنگلیان موجب شکست نیروهای دولتی و عقب نشینی آنان به آق بابا شد. این عقب نشینی سرآغازی دوباره بود برای فشارهای دولت انگلیس تا خواهان برکناری استاروسلسکی از فرماندهی لشکر قزاق، و ریاست افسران انگلیسی بر نیروهای قزاق شود که در قرارداد ۱۹۱۹ نیز راههای آن را اندیشیده بودند. در پی مخالفت مشیرالدوله با این درخواستها، انگلیس از پرداخت مساعده‌ای که ماهیانه به ایران می‌پرداخت خودداری کرد. مخالفتهای برخاسته از کشته شدن خیابانی و شیخ حسین چاکوتاهی نیز بر مشکلات دولت افزود و به استعفای مشیرالدوله انجامید. در پی این استعفا که خشم مدرس را برانگیخت، با روی کار آمدن سپهدار (۱۴ صفر ۱۳۳۹) و برکناری استاروسلسکی، زمینه‌های لازم برای کودتای ۱۲۹۹ فراهم آمد. هنگام کودتا نیز اگرچه مشیرالدوله مانند سایرین دستگیر نشد، در مدت حاکمیت سید ضیاءالدین طباطبایی خانه‌نشین بود. در دوران حکومت قوام و قیام کلنل محمدتقی خان پسیان، سعی در حل مسالمت آمیز مسئله داشت. کلنل نیز داوری مشیرالدوله را دربارهٔ خود پذیرفته بود. پس از قوام، با اعلام تمایل مجلس، مشیرالدوله در بهمن ۱۳۰۰ ریاست وزرایی را عهده دار شد. نخستین بحران کابینهٔ پیرنیا «کودتا»ی ابوالقاسم لاهوتی در تبریز بود که در اعتراض به ادغام ژاندارمری و نیروی قزاق آغاز شد و سرانجام با اعزام نیروی قزاق به فرماندهی حبیب‌الله خان شیبانی و فرار لاهوتی به شوروی، در اواخر بهمن ۱۳۰۰ خاتمه یافت. اقدام دیگر مشیرالدوله در این دوره تقدیم لایحهٔ واگذاری امتیاز نفت شمال به شرکتهای امریکایی بود که با جلب مساعدت مدرس و نصرت‌الدوله فیروز صورت گرفت و گفتگو دربارهٔ آن تا مجلس پنجم به طول انجامید و با اعتراض اتحاد شوروی و انگلیس روبرو شد. مشیرالدوله برای جلوگیری از خشونتهای حکومت نظامی و تندرویهای مطبوعات، لایحهٔ اصلاح قانون مطبوعات و تشکیل هیئت منصفه را به مجلس ارائه داد که پس از گفتگوهای فراوان در ۱۰ آبان ۱۳۰۱ به تصویب رسید. ارائهٔ این لایحه از سوی دولت واکنش مدیران جراید را دربارهٔ شیوه‌های اجرایی آن برانگیخت و آن را اقدامی برای تحدید آزادیها دانستند. اما با وجود تشکیل کمیسیون پیشنهادی مشیرالدوله مبنی بر نظارت بر اعمال سردارسپه، همچنان تندرویهای وی ادامه داشت. بعلاوه، به تحریک او یا با فعالیت اتحادیه‌های کارگری با گرایشهای مارکسیستی اعتصاباتی صورت گرفت که سستی کار دولت و قوت سردارسپه را موجب شد و سرانجام درج نامهٔ یک کارگر قورخانه در روزنامهٔ حقیقت بهانهٔ لازم را به سردارسپه داد تا با پیغامی توهین آمیز به مشیرالدوله خواهان توقیف روزنامهٔ حقیقت شود و مشیرالدوله پس از مخالفت با آن استعفا کرد. پوزش بعدی سردارسپه نیز سودی نداشت و حتی با اعلام تمایل دوبارهٔ مجلس، پیرنیا حاضر به ادامهٔ کار نشد. در آستانهٔ انتخابات مجلس پنجم، مشیرالدوله که ریاست انجمن نظارت بر انتخابات را به عهده داشت، با اعلام تمایل مجلس ریاست وزرایی را پذیرفت و در آخرین نشست مجلس چهارم کابینهٔ خود را معرفی کرد (خرداد ۱۳۰۲)، اما این کابینه که به دولت محلل شهرت یافت در برابر زیاده‌خواهی سردار سپه و تلاش او برای رسیدن به رئیس‌الوزرایی دوام نیاورد و پیرنیا در اعتراض به دستگیری و تبعید قوام‌السلطنه توسط سردار سپه از کار کناره گرفت (آبان ۱۳۰۲). پیرنیا در مجلس پنجم به نمایندگی از تهران انتخاب شد و در ماجرای استعفا و قهر سردار سپه (۱۸ فروردین ۱۳۰۳) عضو هیئتی بود که برای دلجویی از وی به رودهن رفتند. پیرنیا به هنگام خلع قاجاریه از رفتن به مجلس خودداری کرد و پس از آن نیز در مجلس حاضر نشد. در انتخابات مجلس ششم نیز ریاست انجمن مرکزی نظارت بر انتخابات را برعهده داشت و با توجه به اینکه به نمایندگی هم برگزیده شد، مانند دورهٔ هفتم، نمایندگی را نپذیرفت. عضویت در کمیسیون معارف و ریاست کمیسیون اصلاح عدلیه در ۱۳۰۶، واپسین مشاغل دولتی او بود و پس از آن حتی از پذیرفتن ریاست دیوان تمیز (دیوان عالی کشور) خودداری کرد و اگرچه تا پایان عمر خانه نشین بود، مسائل اساسی جامعه را پیگیری می‌کرد و در مسائلی همچون قرارداد نفت ۱۳۱۲/ ۱۹۳۳ از بیان مخالفت خود پروایی نداشت. داوریها دربارهٔ زندگی سیاسی پیرنیا گوناگون است، اما همه خوشنامی وی را در عرصهٔ سیاست ستوده‌اند. در آبان ۱۳۵۱ مجلس بزرگداشتی به مناسبت یکصدمین سال تولد او در دانشگاه تهران برگزار شد و رجال و فرهنگ دوستان کشور یادش را گرامی داشتند. حسن پیرنیا در ۲۹ آبان ۱۳۱۴ پس از دو سال بیماری درگذشت و در مقبرهٔ خانوادگی در امامزاده صالح تجریش به خاک سپرده شد. از او هفت فرزند برجای ماند. اندیشه‌ها و آثار او حسن پیرنیا در دستگاه دولت، با محافظه کاری خاص خود که گاه انتقاد دیگران را درپی داشت، اندیشه‌هایش را مطرح می‌کرد. او به عنوان حقوقدانی که شاهد تحولات روسیهٔ تزاری و نهضت عدالتخواهی ایران بود، اندیشهٔ اصلاح عدلیه را از زمان سفارتِ فوق‌العاده در سر داشت و در دوران وزارت خود نیز با تقدیم سه طرح قانونی شامل اصول تشکیلات عدلیه در ۳۱۱ ماده، قانون موقتی محاکمات حقوقی در ۸۱۲ ماده و قانون محاکمات جزایی در ۵۰۶ ماده از بنیانگذاران نظام قضایی جدید ایران بود. الگوی کار پیرنیا برای تدوین قوانین حقوقی، قوانین روسیه و عثمانی و فرانسه بود. مسئلهٔ دیگری که از نظر مشیرالدوله اهمیت بسیار داشت، تأمین مالیه بود. در این زمینه نیز قانون اصلاح محاسبات، نقض قانون ۲۳ جوزا و لایحهٔ تشکیلات وزارت مالیه را به مجلس ارائه داد و در مجلس اول با فکر تشکیل بانک ملی همراهی کرد. فکر اصلاح قشون نیز ریشه در تحصیلات نظامی پیرنیا داشت و به همین منظور برای تربیت نیروی متخصص آن، مدرسهٔ احمدی را بنیان نهاد که به مدرسهٔ نظام مشیرالدوله شهرت یافت (۱۲۹۶). در پی کودتای ۱۲۹۹، با ادغام این مدرسه و دو مدرسهٔ دیگر، «مدارس نظام» شکل گرفت. در سیاست داخلی، اجرای اصلاحات در رأس برنامه‌های پیرنیا قرار داشت، و در سیاست خارجی، حفظ بیطرفی و بهره برداری از قدرت سوم برای منافع ملی را دنبال می‌کرد. وی بعدها در پاسخ به منتقدانی که او را محافظه‌کار می‌دانستند، نداشتن پشتیبان در مجلس و مخالفت با خواسته‌های شخصی رجال را مانع اساسی پیشرفت امور دانست. پرداختن به معارف که مشیرالدوله آن را مایهٔ خوشبختی همهٔ «ملل و مقصود حرکت جامعه » می‌دانست، و اهمیت دادن به زبان فارسی وجههٔ دیگری از همت او بود و به همین سبب دوبار به وزارت معارف رسید و در زمان کناره جویی از سیاست نیز عضویت کمیسیون معارف را پذیرفت (۱۳۰۲) که اصلاح تشکیلات معارف و تدوین کتب درسی برعهدهٔ آن بود. در همین دوران پیرنیا نوشتن کتابهای ایران باستانی و داستانهای ایران قدیم به شیوهٔ تاریخنگاری جدید را آغاز کرد که به ترتیب در ۱۳۰۶ و ۱۳۰۷ منتشر شدند. از کتاب نخست گزیده‌ای نیز با عنوان ایران قدیم تهیه شد که در مدارس تدریس می‌شد. پس از آن به پیشنهاد کمیسیون معارف برای تدوین تاریخ کامل ایران، نوشتن بخش پیش از اسلام آن را برعهده گرفت و بخشهایی از آن را با نام ایران باستان منتشر کرد، اما با مرگ وی این طرح ناتمام ماند. نوشته‌های تاریخی مشیرالدوله بیش از هرچیز نشان دهندهٔ روحیات واندیشه‌های مؤلف و زمانهٔ اوست؛ او با نگاهی جستجوگر، تمدن کهن ایرانی را دستمایهٔ بالندگی و تفاخر ملی قرار داد و همچون میرزا آقاخان کرمانی که تاریخ را «قبالهٔ نجابت و سند بزرگواری» هر ملتی می‌دانست. علاقهٔ پیرنیا به جزئیات اوضاع مدنی و اجتناب از تفصیل نام سلسله‌ها و پادشاهان، نشان دهندهٔ تاثیر روش میرزا آقاخان کرمانی بر شیوهٔ تاریخنگاری اوست. اهمیت آثار پیرنیا، گذشته از دقت نظر وی، در بهره گیری او از جدیدترین نوشته‌های آن زمان است که عده‌ای از فرهنگ دوستان مانند سعید نفیسی، عباس اقبال آشتیانی، سیدحسن تقی‌زاده وی را در این راه یاری رساندند. حسن پیرنیا در ده سال آخر عمر اغلب به کارهای فرهنگی و علمی اشتغال داشت و آثار با ارزشی همچون مجموعه سه جلدی تاریخ ایران باستان و داستانهای ایران قدیم و حقوق بین‌الملل را نوشت. کتاب تاریخ ایران باستان (در سه جلد) نخستین کتابی است که به شیوه علمی و بر اساس مستندات و کشفیات باستان‌شناسی در باره گذشته تاریخی ایران نگاشته شد و هنوز هم مورد توجه‌است.
